czyli o metabolicznych uwarunkowaniach zaburzeń ukrwienia tkanki kostnej
Jednym z przykładów zaburzeń ukrwienia tkanki kostnej jest jałowa martwica głowy kości udowej (avascular necrosis of femoral head - AVNFH). Jest to stan patologiczny u podłoża, którego leży zmniejszenie dopływu krwi do naczyń głowy kości udowej. Powoduje to obumieranie osteocytów i postępujące zapadanie się powierzchni stawowej, a następnie zwyrodnienia stawu biodrowego.
Zaburzenia ukrwienia tkanki kostnej są problemem wieloczynnikowym i wymienić tu należy czynniki genetyczne (występowanie polimorfizmów pojedynczych nukleotydów - SNP), nadużywanie alkoholu, nadużywanie sterydów, czynniki infekcyjne oraz wykrzepianie wewnątrznaczyniowe.
Czynniki genetyczne
Spośród czynników genetycznych najlepiej poznanym jest mutacja genu MTHFR (reduktazy metylenotetrahydrofolianu), który warunkuje aktywację kwasu foliowego, a przez to zapewnia prawidłowy proces metylacji oraz przemiany homocysteiny do metioniny. Na drodze remetylacji w konwersji homocysteiny do metioniny, MTHFR ogrywa kluczową rolę w zamianie folianu w 5-metylotetrahydrofolian (5-MTHF), który wraz z witaminą B12 w formie metylokobalaminy jest niezbędny do tej konwersji.
Mutacje genu MTHFR zostały szczegółowo przebadane. Jednymi z najbardziej znaczących są C677C, jak C677T (heterozygotyczna) lub T677T (homozygotyczna). Wariant heterozygotyczny pojawia się u 30-50% populacji i powoduje mniej efektywną konwersję kwasu foliowego do 5-metylotetrahydrofolianu (5-MTHF). Wariant homozygotyczny występuje u 10% populacji i jest związany z hiperhomocysteinemią wynikającą z konwertowania małej ilości homocysteiny z powrotem do metioniny.
Inną mutacją MTHFR jest A1298A obejmująca A1298C i C1298C, które dają podobny efekt do C677C. Mutacja A1298C (heterozygotyczna) oznacza, że nie można efektywnie konwertować homocysteiny z powrotem do metioniny, co jest związane z potrzebą przyjmowania znacznie wyższych dawek metylokobalaminy i 5-MTHF.
Analizując metabolizm homocysteiny należy także zwrócić uwagę na gen BHMT (metylotransferazy betaina-homocysteina), który niezależnie od genu MTHFR warunkuje sprawność przemian homocysteiny do metioniny. Mutacja G716A jest związana ze zwiększonym poziomem homocysteiny we krwi.
Akumulacja homocysteiny u pacjentów z AVNFH jest także warunkowana zmniejszonym stężeniem betainy oraz witamin B12 i B6, które są kofaktorami syntezy metioniny z homocysteiny tak jak pokazano na schemacie poniżej. Rekonwersja homocysteiny do metioniny jest istotnie ograniczona u tych pacjentów.
Źródło: Linus Pauling Institute
Homocysteina a zmiany strukturalne tkanki kostnej
Podwyższony poziom homocysteiny negatywnie wpływa na wytrzymałość kości i koreluje ze zwiększonym ryzykiem złamań. Dodatkowo podwyższone poziomy homocysteiny i jej metabolitu S-adenozylohomocysteiny (SAH) powodują zmiany strukturalne kości charakteryzujące się nasilonym oddzielaniem beleczek kostnych, ich ścienieniem jak również zmniejszeniem liczby.
Metabolity, markery biochemiczne i zmiany strukturalne tkanki kostnej u pacjentów z AVFNH
Narayanan et al. (2017) dokonali charakterystyki metabolitów i markerów biochemicznych oraz oceny strukturalnej tkanki kostnej z zastosowaniem spektroskopii Ramana i tomografii komputerowej u pacjentów z AVFNH.
Źródło: Narayanan et al., 2017
Analiza ta (zestawienie w tabeli powyżej) wskazuje na podwyższone stężenie we krwi metabolitów cyklu metioninowego, metabolitów cyklu mocznikowego oraz poliamin w grupie pacjentów z AVNFH.
Co więcej, w tkance kostnej pacjentów z AVNFH wykazano specyficzne zmiany w proporcji składników macierzy, przejawiające się zmianami ultrastrukturalnymi świadczącymi o utracie łączności beleczek kostnych, pojawieniem się mikropęknięć, pełzających substytucji (creeping substitution - wnikanie od strony żywej kości tzw. stożków tnących cutting cones), obecnością bszarów zawierających martwą tkankę i zmniejszoną gęstością kości. Wszystko to świadczy o obszernej przebudowie w obrębie chorej tkanki, co jest spójne ze zwiększoną ekspresją osteokalcyny w badanych próbkach.
Za pomocą spektrometrii mas oznaczono 15 metabolitów: metioninę, homocysteinę, S-adenozylo metioninę (SAM), S-adenozylo homocysteinę (SAH), adenozynę, betainę, cystationinę, ornitynę, argininę, prolinę, sperminę, spermidinę i putrescynę oraz dodatkowo stężenia witamin B6 i B12 jako kofaktorów rekonwersji homocysteiny do metioniny.
U pacjentów z AVNFH stwierdzono istotnie wyższe stężenie SAM, SAH, homocysteiny, adenozyny, a także poliamin – sperminy i spermidyny oraz kreatyniny, obniżone stężenie hemoglobiny oraz witaminy B12. Obserwowano również podwyższone stężenie sodu – stężenie na poziomie 145-150 mM indukuje ekspresję czynnika von Willebranda przez śródbłonek co prowadzi do wykrzepiania.
Kluczowym odkryciem badania zespołu Narayanan jest związek podwyższonego poziomu homocysteiny z AVNFH oraz z obniżonym poziomem witamin B12 i B6 oraz betainy. Sugeruje to, że AVNFH może być potencjalnie związany ze zmienionym cyklem metioninowym, co z kolei prowadzi do podwyższonego poziomu homocysteiny, która jest czynnikiem prozapalnym. Wiele badań wykazało zwiększoną aktywność osteoblastyczną i osteoklastyczną w makrofagach i komórkach kostnych w obecności homocysteiny.
Stosunek homocysteiny do betainy lub homocysteiny do witamin B12 i B6 w surowicy mogą stanowić markery do wczesnego wykrywania AVNFH, co mogłoby zwiększyć możliwości terapeutyczne.
Rola betainy w przemianach cyklu metioniny
Betaina jest kluczowym substratem enzymu BHMT, który konwertuje homocysteinę do metioniny (remetylacja homocysteiny przy udziale betainy). Jak pokazują wcześniejsze badania wysoki poziom homocysteiny u ludzi i myszy z hiperhomocysteinemią (indukowaną dietą lub poprzez niedobór syntazy cystationowej beta) jest związany ze zmniejszonym poziomem betainy. Zgodnie z tą obserwacją inne badanie pokazało, że suplementacja betainą po spożyciu metioniny zmniejszyła stężenie homocysteiny. Dane te potwierdzają opisaną przez zespół Narayanan (2017) zależność pomiędzy poziomem betainy i homocysteiny u pacjentów z AVNFH.
To co zwraca uwagę w badaniu Narayanan, to jednoczesne występowanie przy niedoborach witamin B12 i B6 normalnego lub podwyższonego poziomu metioniny. Autorzy sugerują istnienie innych mechanizmów uzupełniających pulę metioniny, takie jak zwiększony wychwyt jej metabolitów z diety.
Potencjał N-acetylocysteiny w obniżaniu stężenia homocysteiny
N-acetylocysteina (NAC) może znacznie obniżyć poziom homocysteiny (nawet do 50%), prawdopodobnie z uwagi na to, że stanowi bardzo dobre źródło cysteiny z pominięciem szlaków metioninowych (Kasperczyk et al., 2016).
Homocysteina a formowanie osteoklastów
Podwyższony poziom homocysteiny jest czynnikiem promującym powstawanie osteoklastów i prowadzi do utraty tkanki kostnej oraz trombozy skutkującej arteriosklerozą i okluzją naczyń (Undas et al., 2005). Zgodnie z hipotezą naczyniową miejscowa zakrzepica mikronaczyniowa może zmniejszać przepływ krwi w głowie kości udowej, powodując początek AVNFH.
Kluczowe zmiany metaboliczne obserwowane u pacjentów z AVNFH to podwyższone poziomy poliamin powoduje zwiększenie powstawania osteoblastów, podwyższone poziomy SAM i SAH indukujące powstawanie osteoklastów poprzez wyciszanie inhibitorów osteoklastogenezy na drodze metylacji. Stwierdzono również podwyższony poziom adenozyny która także jest czynnikiem promującym proces osteoklastogenezy, tak samo jak niedobór witaminy B12.
Homocysteina a leki
Wysokie poziomy homocysteiny obserwuje się u osób przyjmujących określone leki, w tym metotreksat w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, choroby Leśniowskiego-Crohna, stwardnienia rozsianego, tocznia układowego itp., metforminę w przypadku cukrzycy i otyłości, cholestyraminę w przypadku podwyższonych triglicerydów we krwi oraz szereg leków przeciwpadaczkowych (Desouza et al., 2002).
Lekami indukującymi hiperhomocysteinemię są:
metotreksat, który hamuje reduktazę dihydrofolianową,
fenytoina, karbamazepina i kwas walproinowy, które wpływają na metabolizm kwasu foliowego,
podtlenek azotu (N2O), który nieodwracalnie dezaktywuje syntazę metioninową,
cholestyramina zmniejszająca wchłanianie witaminy B12 i folianów
środki antykoncepcyjne zawierające estrogen, które obniżają stężenie witaminy B12 i folianów
leki tiolowe (D-penicyloamina, N-acetylocysteina, mesna) podnoszące stężenie zredukowanej homocysteiny
niacyna, izoniazyd i teofilina, które hamują metabolizm witaminy B6,
L-dopa, która może odgrywać rolę w metabolizmie homocysteiny oraz wpływać na jej stężenie
fenofibrat, bezafibrat i cyklosporyna, które upośledzają funkcję nerek
metformina
Dietetyczne strategie obniżania homocysteiny
Zwiększenie spożycia kwasu foliowego poprzez włączenie do diety produktów z dodatkiem (wzbogacanych) kwasu foliowego takich jak produkty zbożowe (płatki śniadaniowe, pieczywo), soki owocowe (sok z pomarańczy), produktów stanowiących dobre źródło kwasu foliowego (soczewica, fasola, ciecierzyca, szpinak, szparagi, brokuły, kapusta, drożdże) i stosowanie suplementów kwasu foliowego wydają się być najskuteczniejszym sposobem zmniejszania stężenia homocysteiny w przypadku osób nie posiadających wspomnianych mutacji w genach warunkujących procesy metylacji. Zmniejszenie stężenia homocysteiny było istotnie ujemnie skorelowane ze wzrostem stężenia folianów w surowicy, co może być przydatnym markerem do oceny zmiany diety (Riddel et al., 2000).
Należy jednak podkreślić, że foliany należą do najbardziej labilnych witamin i ulegają rozkładowi pod wpływem wysokiej temperatury, działania tlenu i promieniowania UV, a ponadto są nietrwałe w obojętnym i kwaśnym pH. Dodatkowym czynnikiem sprzyjającym niedoborowi folianów jest ich ograniczone wchłanianie w przewodzie pokarmowym. Skuteczna absorpcja nie przekracza 50%.
Analiza dostępnego piśmiennictwa z lat 2012–2016 dotycząca spożycia folianów w wybranych grupach ludności polskiej wykazała w każdym przypadku ich niewystarczające spożycie.
Naturalnie występujące w żywności foliany wykazują ograniczoną biodostępność w porównaniu z kwasem foliowym. Biodostępność kwasu foliowego spożywanego jako suplement wynosi 100%, podczas gdy jego biodostępność z żywności wzbogacanej wynosi około 85%. Biorąc pod uwagę różnice w biodostępności folianów pochodzących z różnych źródeł przyjęto wyrażać ogólną ilość tych związków w diecie jako równoważnik folianów diety DFE (Dietary Folate Equivalent), gdzie: 1 µg DFE = 1 µg folianów z pożywienia = 0,6 µg kwasu foliowego z żywności wzbogacanej oraz z suplementów diety = 0,5 µg kwasu foliowego z suplementu diety spożytego na czczo.
Źródło: Linus Pauling Institute
Literatura:
Narayanan, A., Khanchandani, P., Borkar, R. M., Ambati, C. R., Roy, A., Han, X., Bhoskar, R. N., Ragampeta, S., Gannon, F., Mysorekar, V., Karanam, B., V, S. M., & Sivaramakrishnan, V. (2017). Avascular Necrosis of Femoral Head: A Metabolomic, Biophysical, Biochemical, Electron Microscopic and Histopathological Characterization. Scientific reports, 7(1), 10721. https://doi.org/10.1038/s41598-017-10817-w
Desouza, C., Keebler, M., McNamara, D.B. et al.(2002). Drugs Affecting Homocysteine Metabolism. Drugs 62, 605–616. https://doi.org/10.2165/00003495-200262040-00005
Clifford, A. J., Chen, K., McWade, L., Rincon, G., Kim, S. H., Holstege, D. M., Owens, J. E., Liu, B., Müller, H. G., Medrano, J. F., Fadel, J. G., Moshfegh, A. J., Baer, D. J., & Novotny, J. A. (2012). Gender and single nucleotide polymorphisms in MTHFR, BHMT, SPTLC1, CRBP2, CETP, and SCARB1 are significant predictors of plasma homocysteine normalized by RBC folate in healthy adults. The Journal of nutrition, 142(9), 1764–1771. https://doi.org/10.3945/jn.112.160333
Undas A, Brozek J, Szczeklik A. (2005) Homocysteine and thrombosis: from basic science to clinical evidence. Thromb Haemost. 94(5):907-915. doi:10.1160/TH05-05-0313
Kasperczyk S, Dobrakowski M, Kasperczyk A, et al. (2016). Effect of N-acetylcysteine administration on homocysteine level, oxidative damage to proteins, and levels of iron (Fe) and Fe-related proteins in lead-exposed workers. Toxicol Ind Health. 32(9):1607-1618. doi:10.1177/0748233715571152
Riddell, L. J., Chisholm, A., Williams, S., Mann J., I. (2000). Dietary strategies for lowering homocysteine concentrations, The American Journal of Clinical Nutrition, Volume 71, Issue 6, June 2000, Pages 1448–1454, https://doi.org/10.1093/ajcn/71.6.1448
Comments